CMT4A

El estudio SPARK

Registro de células de Schwann y axonal para el estudio prospectivo de CMT4A (GDAP1)

Un estudio prospectivo de historia natural, definido por genotipo, de la enfermedad Charcot-Marie-Tooth relacionada con GDAP1 bialélico

Patrocinado por Hereditary Neuropathy Foundation, realizado a través del Registro GRIN

SPARK, el estudio de historia natural de CMT4A, es el estudio de historia natural específico de HNF para pacientes con mutaciones bialélicas (autosómicas recesivas) de GDAP1 que causan CMT4A, el subtipo más grave de enfermedad Charcot-Marie-Tooth relacionada con GDAP1. Las mitocondrias son la chispa de la energía celular, y las mutaciones bialélicas con pérdida de función de GDAP1 la extinguen tanto en los axones que transmiten señales nerviosas como en las células de Schwann que los aíslan. Es el único gen CMT conocido que afecta a ambos tipos celulares a la vez.

Por qué CMT4A necesita su propio estudio

CMT4A tiene inicio temprano, progresa rápidamente y genera una discapacidad desproporcionada en comparación con otros subtipos relacionados con GDAP1. En los primeros datos de historia natural específicos sobre neuropatía relacionada con GDAP1, aproximadamente la mitad de los pacientes con CMT4A necesitaban una silla de ruedas y todos requerían apoyo para caminar, lo que supera ampliamente la carga de enfermedad observada en los subtipos dominantes de GDAP1.

Al recopilar prospectivamente correlaciones genotipo-fenotipo, marcadores de progresión de la enfermedad y datos de biomarcadores específicamente en esta población bialélica y desmielinizante, SPARK está creando la base de evidencia necesaria para preparar para ensayos clínicos los dos programas terapéuticos activos de HNF, la terapia génica AAV y la inhibición de HDAC6, cohortes emparejadas por genotipo, medidas de resultados validadas y datos longitudinales de historia natural.

Cómo funciona

Cuatro fases, diseñadas para que cada una se sume a lo anterior.

1. I Únase y comparta su historia Únase a GRIN, el Global Registry for Inherited Neuropathies de HNF, y complete su perfil de trayectoria del paciente. Cargue su informe genético que confirme mutaciones bialélicas (de dos copias) de GDAP1 si cuenta con uno. Esta es la base. Cada fase posterior se basa en lo que comparte aquí.
2. II Recolección de muestras biológicas Una vez inscrito, un coinvestigador de HNF/GRIN se comunicará con usted para organizar una recolección de muestras biológicas. Actualmente, la recolección en casa está disponible para participantes en Estados Unidos. Participantes internacionales, aún no tenemos una solución para la recolección en casa fuera de Estados Unidos, pero aún puede donar muestras en persona en cualquiera de nuestras próximas Cumbres (consulte la Fase III), y estamos trabajando activamente para extender la recolección remota a nivel mundial.
3. III Acompáñenos en la Cumbre anual de preparación para ensayos clínicos de CMT Se invita a los participantes de SPARK, incluidos los participantes internacionales que no pueden acceder a la recolección en casa, a asistir a la Cumbre anual de preparación para ensayos clínicos de CMT de HNF, donde se recopilan en persona medidas de resultados estandarizadas, amplitud de CMAP y velocidad de conducción nerviosa, puntuaciones compuestas funcionales validadas (CMTNS2 / CMT-FOM), la prueba de clavijas de 9 orificios y pruebas de caminata cronometrada / caminata de 6 minutos. Esto incluye estudios piloto que utilizan dispositivos portátiles registrados ante la FDA para evaluar objetivamente la marcha, el equilibrio, el riesgo de caídas, la movilidad y la función de las extremidades superiores, junto con la donación de muestras de sangre y orina a CMT Biobank. Las próximas Cumbres serán en abril de 2027 y abril de 2028.
4. IV Seguimiento longitudinal en la Cumbre Las personas participantes regresan a la Cumbre año tras año para una reevaluación, combinando medidas clínicas presenciales con los datos continuos del mundo real recopilados entre visitas, para crear el primer conjunto de datos longitudinales de historia natural de CMT4A y la evidencia precisa que la industria necesita para diseñar y calificar futuros ensayos clínicos.

Resumen del diseño del estudio

Población

Mutaciones de pérdida de función bialélicas (autosómicas recesivas) de GDAP1 confirmadas genéticamente que causan CMT4A, todas las edades, en todo el espectro de gravedad de la enfermedad.

Diseño

Prospectivo, multicéntrico (centro principal y centros asociados), observacional. Seguimiento mínimo de 2 años con visitas anuales a la Cumbre y monitoreo remoto continuo entre visitas.

Criterios de valoración principales

Amplitud del CMAP (peroneo / cubital), velocidad de conducción nerviosa motora y sensitiva, y CMTNS2 / CMT-FOM o una puntuación compuesta funcional equivalente validada.

Criterios de valoración secundarios

La prueba de clavijas de 9 orificios, caminata cronometrada de 10 metros y caminata de 6 minutos (pacientes ambulatorios), estado de uso de silla de ruedas y apoyo para caminar, función pulmonar (FVC) dada la afectación diafragmática en la enfermedad avanzada, medidas de calidad de vida informadas por pacientes y criterios de valoración digitales derivados de dispositivos portátiles.

Muestras biológicas

Sangre, PBMC, orina e iPSC recolectadas en cada visita para CMT Biobank.

Uso de los datos

Define la elegibilidad y la estratificación para la población bialélica de GDAP1 / CMT4A específicamente, respalda la selección de criterios de valoración y puede servir como comparador histórico o externo dada la naturaleza ultrarrara de CMT4A.

Socios de TRIAD

SPARK se realiza en colaboración con el consorcio TRIAD, que conjuntamente proporciona la infraestructura clínica, genética y traslacional para llevar a CMT4A de un subtipo desatendido a un área activa de desarrollo de tratamientos.

• Weill Cornell Medicine
• Boston University
• Transcripta
• University of Miami
• Inotiv
• Miralinc Pharmaceuticals