Autor invitado: Dan Knauss

El gen SORD ha atraído una atención considerable de la investigación en los últimos años. El interés internacional se aceleró considerablemente después del descubrimiento en 2020 de que las mutaciones en SORD causan la forma autosómica recesiva más común de CMT2 y se superponen con la categoría relacionada de neuropatía motora hereditaria distal (dHMN). Tanto la CMT2 como la dHMN son categorías de enfermedades raras subdiagnosticadas, y hasta casi el 10 por ciento de los casos dentro de ellas pueden estar relacionados con SORD.

Los síntomas suelen aparecer, en promedio, alrededor de los 17 años, aunque pueden comenzar en la primera infancia o hasta los cuarenta años de una persona. Los casos conocidos tienen en común debilidad y atrofia muscular en los brazos o las piernas, los músculos de las piernas están afectados en el 98 por ciento de los casos identificados.

El investigador detrás del descubrimiento

Stephan Züchner, MD, PhD, dirige el departamento de genética de la Miller School of Medicine de la University of Miami y lidera el esfuerzo de genética de CMT para el Inherited Neuropathy Consortium. Su equipo lideró la colaboración internacional que identificó el papel del gen SORD en CMT. El Dr. Züchner ha predicho que "la neuropatía SORD representará uno de los pocos ejemplos de neuropatía hereditaria tratable", porque el mecanismo del daño podría ser manejable con medicamentos existentes desarrollados para la diabetes.

SORD y el daño causado por el sorbitol

SORD significa sorbitol deshidrogenasa (SDH), la proteína que codifica el gen. La función normal de la SDH es convertir el sorbitol en fructosa. El sorbitol es un alcohol de azúcar derivado de la glucosa, se encuentra naturalmente en la fruta y se utiliza como edulcorante artificial en alimentos procesados.

Como el sorbitol no puede atravesar las membranas celulares, puede acumularse rápidamente cuando no hay suficiente SDH para descomponerlo. Normalmente, una enzima llamada aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol y luego la SDH lo convierte en fructosa. En la diabetes no controlada, este segundo paso podría no seguir el ritmo de la producción de sorbitol, y la acumulación en los ojos, los riñones, el hígado y los nervios puede causar daños importantes.

En la deficiencia de SORD, el daño orgánico de ese tipo no es el resultado habitual, pero los niveles de sorbitol aumentan lo suficiente como para destruir los axones, las fibras que transmiten señales, de los nervios periféricos. Según el Dr. Züchner, una persona con diabetes puede tener aproximadamente el doble del nivel normal de sorbitol, mientras que alguien con deficiencia de SORD puede tener entre 10 y 100 veces los niveles normales.

El exceso de sorbitol atrae agua al tejido circundante mediante presión osmótica, lo que estresa o destruye las células. En las personas con neuropatía SORD, este daño ocurre principalmente en los axones de los nervios motores.

Inhibir la producción de sorbitol para proteger los nervios

El equipo de Miami también creó y estudió modelos de mosca de la fruta con deficiencia de SORD. Estas moscas mostraron síntomas similares a CMT que se revirtieron con medicamentos conocidos como inhibidores de la aldosa reductasa (ARI). Estos medicamentos actúan bloqueando la aldosa reductasa, la enzima que convierte la glucosa en sorbitol en primer lugar, y de ese modo reducen la cantidad de sorbitol que produce el organismo. Los ARI no estaban disponibles en Norteamérica ni en Europa al momento de redactarse este texto, pero se planificaron ensayos clínicos con un nuevo tipo de ARI desarrollado por Applied Therapeutics.

Diagnóstico y el camino hacia el tratamiento

El Dr. Züchner y sus colegas estaban inscribiendo a pacientes con CMT en un estudio de investigación para proporcionar pruebas rápidas de detección de SORD y mapear toda la gama de síntomas asociados con la neuropatía SORD. Al momento de este artículo, se habían identificado casi 100 pacientes mediante estos esfuerzos. Las personas participantes también podrían ser elegibles para próximos ensayos clínicos.

Se recomienda a los pacientes con un diagnóstico de CMT2, resultados previos negativos de pruebas genéticas y sin antecedentes familiares de CMT en ninguno de los padres que se comuniquen mediante nuestro formulario de contacto.

HNF está apoyando el trabajo del Dr. Züchner en un modelo de rata para confirmar el impacto de las mutaciones de SORD sobre los niveles de sorbitol y probar tratamientos que suprimen la producción de sorbitol. Con múltiples proyectos avanzando en paralelo, la posibilidad de una opción terapéutica significativa para evitar que la neuropatía SORD progrese está más cerca que nunca.

Para obtener más información sobre la investigación de CMT y el registro GRIN, visite nuestra página qué es CMT.