FLORIAN P THOMAS, MD, PHD, DIRECTOR, HEREDITARY NEUROPATHY CENTER OF EXCELLENCE; PRESIDENTE, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGÍA & INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS; HACKENSACK UNIVERSITY MEDICAL CENTER & HACKENSACK MERIDIAN SCHOOL OF MEDICINE

Cuando en 1998 conocí a una familia numerosa de cinco generaciones con neuropatía hereditaria, poco sabía que esto conduciría a un esfuerzo de investigación que ahora entra en su tercera década. Surgió un patrón entre los más de 15 familiares afectados: aunque su presentación clínica era la de CMT típica, sus estudios eléctricos no se ajustaban a la clara distinción entre la CMT1 desmielinizante con velocidades de conducción lentas y la CMT2 axonal con velocidades casi normales, sino que se encontraban justo en el medio, es decir, eran intermedias. En ese momento, solo había disponibles comercialmente unas pocas pruebas genéticas y sus resultados fueron normales. Entonces, ¿esta familia tenía un nuevo subtipo de CMT?

Por esa época, en una reunión científica sobre neuropatías, conocí a los líderes de un reconocido grupo de genética de la Universidad de Amberes, Bélgica. La posibilidad de un nuevo subtipo de CMT despertó su interés y se ofrecieron a trabajar conmigo para identificar la genética en esta familia.

Resultó que este grupo se había enterado de otra familia numerosa, esta de Bulgaria, cuyos miembros se parecían a los de la familia estadounidense por tener también velocidades de conducción intermedias. Tres años después, en 2003, el American Journal of Human Genetics publicó nuestro hallazgo de una región en el cromosoma 1 que parecía albergar un gen, aún desconocido, vinculado a la presencia de CMT en ambas familias. Tres años más tarde, en 2006, Nature Genetics informó nuestro descubrimiento de las mutaciones responsables en un gen llamado YARS en humanos & TyrRS en roedores. En 2016 y 2019, informamos una descripción del subtipo clínico, denominado CMT intermedia dominante tipo C (DI-CMT C).

Fue una sorpresa. El gen codifica una "proteína de mantenimiento" llamada sintetasa de ARNt, que cada célula utiliza para la función básica de unir los componentes fundamentales de las proteínas. ¿Cómo podría una mutación en dicho gen afectar solo a los nervios? Había buscado problemas en sistemas orgánicos distintos de los nervios en mis pacientes, pero no encontré ninguno. Nuestros hallazgos sugirieron que esta proteína desempeñaba una función en el crecimiento axonal, lo cual parecía tener sentido para una neuropatía. Pero, ¿cómo? En general, las mutaciones genéticas causan enfermedades mediante uno o más mecanismos: si la proteína mutada ya no cumple su función, eso puede dañar las células y los órganos. O una proteína mutada puede adquirir una nueva función diferente que puede intoxicar las células. Examinamos dos regiones adicionales en YARS que están separadas de la función de mantenimiento, una de las cuales se parece a una proteína involucrada en la inflamación y otra que favorece el crecimiento de los vasos sanguíneos. Resultó que estábamos equivocados: no había evidencia de que estas partes de la proteína fueran responsables de la neuropatía. Esto fue frustrante, pero para 2009 se avanzó en un proyecto relacionado. Cuando YARS se mutó en moscas de la fruta (drosófilas), causó una neuropatía que les impedía volar hacia arriba cuando se sobresaltaban. Así que eso tenía sentido.

Sin embargo, tuvieron que pasar otros 10 años hasta que una colaboración entre personas de la University of Antwerp y Scripps Research en California dio frutos. En un estudio recién publicado en Nature Communications mostramos que las mutaciones de YARS en nuestras familias hacen que la proteína sea tóxica cuando las células están bajo estrés. Cuando las células están "felices", por así decirlo, la proteína YARS se encuentra en lo que se denomina el citoplasma, el compartimento donde las células descomponen carbohidratos o lípidos para producir energía, elaboran proteínas que se contraen en las células musculares o neurotransmisores en las células nerviosas. Pero cuando las células están bajo estrés, la proteína YARS se desplaza al núcleo, donde afecta qué genes se activan. Resulta que la proteína YARS mutada, vinculada a la neuropatía tanto en humanos como en moscas de la fruta, funciona de manera distinta que la versión normal cuando está dentro del núcleo y cambia significativamente el funcionamiento de la célula. Y cuando se impide que la YARS mutada entre al núcleo en la mosca de la fruta, la neuropatía NO se desarrolla. Entonces, ¿hemos resuelto el caso?

La respuesta es "quizás". Resulta que nuestros colegas de Scripps y de Antwerp descubrieron que un agente conocido, Embelin, de uso común durante siglos en la tradición médica india, impide que la proteína YARS entre al núcleo y evita el desarrollo de neuropatía en la mosca de la fruta. Embelin se extrae de las bayas de Embelia, que tienen un parentesco lejano con los arándanos rojos, los caquis, los arándanos azules, las nueces de Brasil y las pimpinelas escarlatas.

Este descubrimiento no solo es emocionante para las personas con DI-CMT C. Las mutaciones en varias otras sintetasas de ARNt también están vinculadas a CMT. En este momento no sabemos si mecanismos de enfermedad similares están activos en esos subtipos. El tiempo y mucho trabajo lo dirán. Con suerte, esto llevará menos de 10 años. Y para que esos esfuerzos tengan éxito, dependemos del apoyo entusiasta de las familias con CMT. Por ello estoy agradecido.

REFERENCIAS

  • Jordanova A, Thomas FP, Guergueltcheva V, et al. La CMT intermedia dominante tipo C se localiza en el cromosoma 1p34-p35. Am J Hum Gen 2003;73:1423-30
  • Jordanova A, Irobi J, Thomas FP, et al. Función alterada y distribución axonal de la tirosil-ARNt sintetasa mutante asociada con neuropatía CMT intermedia dominante. Nature Genetics 2006;38:197-202
  • Storkebaum E. Leitão-Gonçalves R, Godenschwege T, et al. Las mutaciones dominantes en el gen de la tirosil-ARNt sintetasa reproducen en Drosophila características de la neuropatía humana CMT. PNAS 2009;106:11782-7
  • Thomas FP, Guergueltcheva V, Gondim FAA, et al. Estudio clínico, neurofisiológico y morfológico de la neuropatía dominante intermedia CMT tipo C. J Neurol 2016;263:467-76
  • Pan Y, Kafaie J, Thomas FP. Estudio longitudinal prospectivo de 16 años sobre la neuropatía dominante intermedia CMT tipo C. Muscle & Nerve 2019; doi.org/10.1002/ mus.26724
  • Bervoets B, Wei N, Erfurth ML, et al. Desregulación transcripcional por una aminoacil-ARNt sintetasa localizada en el núcleo asociada con la neuropatía CMT. Nat Commun 2019;10: doi:10.1038/s41467-019-12909-9